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Longévité : cinq molécules antivieillissement à l’essai

Publié le 05/09/2019 - Mis à jour le 05/09/2019
Longévité : cinq molécules antivieillissement à l’essai

Les médicaments géroprotecteurs seront spécifiques à l’individu et aux maladies
Phanie

« Nous entrons dans une ère passionnante pour la recherche sur le vieillissement, une ère porteuse d’une promesse : celle d’accroître l’espérance de vie en bonne santé en prévenant, retardant ou en renversant de nombreuses pathologies du vieillissement », écrivait en juin 2019 dans « Nature » une équipe du Buck Institute for Research in Aging, un centre de recherche sur le vieillissement au nord de San Francisco (1).

Depuis 1939 et l’observation de l’effet de la restriction calorique sur la longévité du rat, scientifiques et médecins sont allés de découverte en découverte concernant les mécanismes de vieillissement. Si bien qu’aujourd’hui, les laboratoires testent des molécules susceptibles d’en limiter les effets.

De la génétique à la géroscience

En 1988, la part de la génétique dans le vieillissement est mieux documentée : on se rend alors compte qu’une mutation dans le génome du ver Caenorhabditis elegans allonge sa durée de vie. Cette découverte a été étendue depuis à plus de 800 gènes. Et un grand nombre de mécanismes fondamentaux du vieillissement a pu être mis en évidence : la voie insulin-like, la voie target of rapamycin (mTOR), les sirtuines et le nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +), sans compter le rôle des horloges circadiennes, de l’inflammation (inflamm-aging) ou encore de l’homéostasie des protéines.

En 2007, une nouvelle discipline apparaît : la géroscience. Celle-ci cherche à comprendre les mécanismes du vieillissement et ses liens avec les maladies chroniques (maladie cardiovasculaire, cancer, arthrite, neurodégénérescence). En développant des approches ciblant le vieillissement, on espère ainsi traiter et prévenir simultanément diverses affections liées à l’âge, afin de vieillir en bonne santé.

Cinq classes de médicaments sont désormais en essais cliniques ou vont y entrer. Objectif : tester leur effet géroprotecteur, à travers leur impact sur un facteur qui décline avec l’âge, que ce soit la mobilité, la fonction immune ou cognitive.

Des essais sur la metformine et la rapamycine

Les essais ont débuté avec la metformine (lire « La metformine, une vieille dame encore jeune »). Ce générique prescrit contre le diabète de type 2 cible en effet plusieurs voies du vieillissement. Il semble améliorer légèrement le risque cardiovasculaire et la mortalité ; il pourrait également réduire les risques de cancer et de maladie neurodégénérative, selon des études épidémiologiques. À quel point permet-il de prolonger la vie en bonne santé ? Un large essai multicentrique américain, portant sur 3 000 sujets âgés non diabétiques, va chercher à le savoir. Il débutera en 2020.

Depuis 2014, des essais sont également menés sur la rapamycine et ses analogues tel que l’évérolimus, prescrit comme immunosuppresseurs en transplantation. Des recherches ont montré en effet que ces molécules qui inhibent la voie mTOR sont capables d’allonger la vie et de retarder l’apparition des maladies chroniques chez la souris, à l’image de la restriction calorique. Chez l’homme, leur effet sur le vieillissement s’évalue en mesurant le déclin de la fonction immune. Ainsi, en 2014, un essai mené chez 218 sujets âgés en bonne santé a montré qu’une faible dose non immunosuppressive d’évérolimus prise durant six semaines améliore cette fonction, reflétée par la réponse au vaccin antigrippal Quatre ans plus tard, un essai sur 267 personnes évaluant l'évérolimus combiné à un autre inhibiteur de TOR a confirmé ce bénéfice, avec en outre une diminution des infections durant neuf mois.

Les bénéfices des sénolytiques

Des sénolytiques sont quant à eux en phase 1/2. Ils ciblent la sénescence cellulaire, ce processus au cours duquel les cellules stressées et endommagées arrêtent de se diviser, tout en étant incapables de mourir par apoptose. Elles s’accumulent et sécrètent des facteurs dont certains sont pro-inflammatoires et toxiques pour le tissu environnant. Leur accumulation est impliquée, chez la souris, dans des affections liées à l’âge et leur élimination par des sénolytiques pourrait être bénéfique, comme l’a suggéré en 2015 une première étude chez la souris dirigée par le Dr James Kirkland de la Mayo Clinic (Rochester).

En janvier 2019, une étude pilote encore de la Mayo Clinic a évalué un cocktail sénolytique - le dasatinib, un inhibiteur de tyrosine-kinase antileucémique, et la quercétine, un flavonoïde - chez 14 patients souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique, fatale. Cet essai a montré une meilleure mobilité des patients (test de marche de 6 minutes) et des essais de phase 1 sont en cours. Un essai plus long est prévu, afin d'évaluer l’effet sur la fonction pulmonaire. Le même cocktail sénolytique est en phase 2 dans la maladie rénale chronique (n = 16) et chez des survivants de greffe de moelle osseuse. « Une vingtaine de sénolytiques sont déjà décrits. Nous devrions bientôt savoir s'ils sont bénéfiques ou non », confie au Quotidien le Dr Kirkland.

Des activateurs de sirtuines et des précurseurs de NAD + sont évalués dans divers essais. Les sirtuines, des histones désacétylases, sont des régulateurs épigénétiques qui, avec l’aide du cofacteur NAD +, contrôlent la réponse bénéfique à la restriction calorique. Les taux de sirtuines et de NAD + diminuent avec l’âge, tandis que le jeûne et l’exercice augmentent les taux de NAD +. Le resvératrol (activateur naturel de sirtuines) et des activateurs synthétiques sont évalués en clinique. Le plus prometteur, le SRT2104, un activateur spécifique de SIRT1, s’est montré capable d’améliorer le profil lipidique chez des fumeurs et des sujets âgés et des essais plus larges sont en cours. Des précurseurs de NAD + sont évalués dans une trentaine d’essais cliniques.

Activité physique et alimentation

Au-delà des médicaments, on sait désormais que l’activité physique est géroprotectrice. « C’est actuellement la seule intervention qui s’est montrée remarquablement efficace pour réduire le risque de maladies liées à l’âge, améliorer la qualité de vie et même accroître l’espérance de vie chez l’homme », souligne l’équipe du Buck Institute (lire article page 3).

Dernière grande piste anti-âge, l’alimentation qui « figure probablement parmi les facteurs qui influencent le plus la santé et le vieillissement », note l’équipe. À condition qu'elle contienne des aliments peu ou pas traités, sans excès et d’origine plutôt végétale. Certains régimes émergents sont prometteurs pour lutter contre le vieillissement, tels que le jeûne intermittent, les régimes simulant le jeûne et le régime cétogène.

Des approches sont-elles plus prometteuses que d’autres ? « Il est trop tôt pour le savoir, avoue au « Quotidien » le Pr Judith Campisi du Buck Institute. À mon avis, les médicaments géroprotecteurs seront spécifiques à l’individu et aux maladies ». Pour le Dr Kirkland, il sera important dans le futur de mesurer la synergie des approches, en évaluant des combinaisons de médicaments et l’association médicament(s) régime alimentaire. « En général, ces interventions médicamenteuses et diététiques contre le vieillissement pourront être administrées de façon périodique et intermittente », précise-t-il.

(1)  J. Campisi et al., Nature, 10.1038/s41586-019-1365-2, 2019

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